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Jean-Pierre Julien

Centre de recherche en endocrinologie moléculaire et oncologique et en génomique humaine(CREMOGH)
Axe neurosciences du CRCHUQ
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Projets de recherche actifs

Nos travaux sur la SLA ont conduit à plusieurs découvertes qui ont un impact sur nos connaissances concernant les causes de cette maladie et pour le développement d'un traitement.

 

1)     Des mutations dans le gène superoxyde dismutase (SOD1) sont responsables de 20% des cas familiaux de la SLA. Nous avons découvert un effet protecteur de l’immunisation contre la SOD1 chez des souris modèles de la SLA. Cette percée fut publiée dans le journal PNAS en 2007. Par la suite nous avons développé des anticorps monoclonaux spécifiques aux formes pathogènes de la SOD1. Récemment, nous avons démontré les effets bénéfiques chez des souris modèles de la SLA d’une immunothérapie par infusion intracérébroventriculaire d'anticorps anti-SOD1 (article en soumission). Avec l’université Laval, nous avons soumis un brevet portant sur l’utilisation d’anticorps anti-SOD1 pour le traitement de la SLA et signé une entente avec la compagnie AviTX inc pour la production d'anticorps monoclonaux humanisés. Nous pensons débuter des essais cliniques d’ici 2 ans.

 

2)     Nous avons découvert que les chromogranines interagissent avec les formes mutantes ou oxydés de la SOD1, mais pas avec la SOD1 intacte (Publié dans Nature Neuroscience en 2006). Pour clarifier le rôle des chromogranines dans la SLA, nous avons généré des souris double transgéniques sui surproduisent la SOD1 mutante et la chromogranine A. Nos analyses montrent que la surproduction de cette chromogranine précipite la pathogénèse. De plus, par l'analyse des séquences de l'ADN chez plus de 600 cas de SLA et contrôles,nous avons découvert un variant de la chromogranine B (P413L) qui constituent un facteur de risque pour la SLA et qui prédispose à un début précoce de la maladie (article soumis à PNAS). Cela constitue une percée importante dans le domaine et ouvre de nouvelles perspectives pour l'étude de la pathogénèse et de facteurs qui peuvent influencer le début de la maladie.

 

3)     Des mutations dans le gène TDP43 sont responsables d'environ 1 % des cas de la SLA mais le mécanisme pathogénique demeure inconnu. Cette année nous avons réussi à produire des souris transgéniques exprimant des gènes TDP43 mutants associés à la SLA. Ces modèles de souris permettront d'étudier la pathogénèse de la SLA induite par des mutations de la TDP43 et de tester des approches thérapeutiques.

 

4)     Nous avons créé des souris CD11b-TK qui ont permis de mettre en évidence que les microglies étaient dysfonctionnelles chez des souris modèles de la SLA (publié dans J Neuroscience 2008).     

 

Biologie des neurofilaments et pathologies

 

5)     Nous avons créé un modèle unique de souris qui permet de supprimer l’expression du gène NF-L des neurofilaments. Ce modèle a permis de mesurer in vivo la longue demie-vie des neurofilaments et de montrer l’influence des neurofilaments sur le transport axonal (publié dans J Neuroscience en 2007).

 

6)     Nous avons étudié par l'imagerie en temps réel les effets de la désorganisation des neurofilaments sur le transport axonal rapide des organelles. Notamment, nous avons découvert que la désorganisation des filaments intermédiaires, un phénomène associé aux maladies neurodégénératives, peut entraîner un défaut du transport anormal des mitochondries (publié dans FASEB J 2009).

 

7)     Nous avons généré des souris transgéniques modèles réversibles de la neuropathie de type CMT2E causée par une mutation dans le gène NFL des neurofilaments. Ces souris développent les phénotypes et changements pathologiques qui ressemblent à la maladie CMT chez l’humain. Notre découverte que cette maladie peut être réversible si le gène délétère est supprimé ouvre un nouvel espoir pour le traitement de ce type de neuropathies (un article est en préparation).

 

8)     Par la technique de recombinaison homologue, nous avons produit des souris KO pour le gigaxonine qui est responsable de la neuropathie à axones géants chez l’humain (publié dans J Neurochemistry 2008). Ces souris développent certains changements pathologiques typiques de cette maladie et devraient être utiles pour des tests thérapeutiques.    

 

Publications récentes

Liste des publications depuis 2003

  1. Nguyen, M.D., Boudreau, M., Kriz, J., Couillard-Després, S., Kaplan, D.R. and Julien, J.-P. (2003) Cell Cycle Regulators in Neuronal Death Pathway of Amyotrophic Lateral Sclerosis caused by Mutant Superoxide Dismutase. J. Neurosci., 23, 2131-2140.
  2. Abi Farah, C., Nguyen M.D., Julien, J.-P. and Leclerc, N. (2003) Altered levels and distribution of microtubule-associated proteins before disease onset in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurochem. 84: 77-86.
  3. Robertson, J., Kriz J., Nguyen M.D. and Julien, J.-P (2003) Pathways to Motor Neuron Degeneration in Transgenic Mouse Models. Biochimie, 84, 1151-1160.
  4. Beaulieu , J.M and Julien, J.-P. (2003) Peripherin-mediated Death of Motor Neurons Rescued by Overexpression of Neurofilament NF-H Proteins. J. Neurochem. 85, 248-256.

5.      Kriz, J., Gowing, G. and Julien, J.-P. (2003) An efficient three-drug cocktail for motor neuron disease induced by mutant superoxide dismutase. Ann. Neurol. 53, 429-436.

6.      Robertson, J., Doroudchi, M.M., Nguyen, M.D., Durham, H.D., Julien, J.-P., and Mushynski, W.E. (2003) A neurotoxic peripherin splice variant in a mouse model of ALS. J. Cell Biol., 160, 939-949.

7.      Larivière, R., Beaulieu J.-M., Nguyen M.D. and Julien J.-P. (2003) Peripherin is not a contributing factor to motor neuron disease in a mouse model of ALS caused by mutant superoxide dismutase. Neurobiol. Dis., 13,158-166.. 

8.      Nguyen M.D. and Julien J.-P. (2003) Cyclin-Dependent Kinase 5 in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurosignal, 12, 215-220.

9.      Clement, A.M., Nguyen, M.D., Roberts, E.A., Garcia, M.L., Boillée S.,  Rule, M., McMahon, A., Doucette, W., Siwek, D., Ferrante, R.J., Brown, R.H., Julien, J.-P., Goldstein, L.S.B. and Cleveland, D.W. (2003) Wild-Type Nonneuronal Cells Extend Survival of SOD1 Mutant Motor Neurons in ALS Mice. Science, 302: 113-117.

10.  Dziarmaga A., Clark P., Stayner C., Julien J.-P., Torban E., Goodyer P., Eccles M.. (2003) Ureteric bud apoptosis and renal hypoplasia in transgenic PAX2-Bax fetal mice mimics the renal-coloboma syndrome. J Am Soc Nephrol. 14: 2767-74.

11.  Yuan A., Rao M.V., Kumar A., Julien J.-P. and Nixon R.A. (2003) Neurofilament transport in vivo minimally requires hetero-oligomer formation. J. Neurosci. 23:9452-9458.

12.  Lizee G., Basha G., Tiong J., Julien J.-P., Tian M., Biron K.E., Jefferies W.A. (2003) Control of dendritic cell cross-presentation by the major histocompatibility complex class I cytoplasmic domain. Nat. Immunol. 4:1065-1073.

13.  Lariviere, R. and Julien, J.-P. (2004) Functions of Intermediate Filaments in Neuronal Development and Disease. J. Neurobiol., 58, 131-148.

14.  Nguyen , M.D., Daigle, T. Julien, J.-P., and Rivest, S. (2004) Exacerbation of motor neuron disease by chronic stimulation of innate immunity in a mouse model of ALS. J. Neurosci, 24:1340-1349.

15.  Shalin S.C., Zirrgiebel U., Honsa K.J., Julien J.-P., Miller F.D., Kaplan D.R., Sweatt J.D. (2004) Neuronal MEK is important for normal fear conditioning in mice. J. Neurosci. Res. 75:760-770.

16.  Zhang, G., Spencer P.H., Jin, L.Q., Cohlberg J.A., Beaulieu, J.M., Julien J.-P., Selzer, M.E. (2004) The Single Microfilament Subunit Of Lamprey May Need Another Element For Filament Assembly. J. Comp. Neurol. 471:188-200.

17.  Nguyen M.D., Shu T., Larivière, R.C., Tseng H-C., Park S.K., Julien J.-P. and Tsai L-H (2004) A NUDEL-dependent mechanism of neurofilament assembly regulates the integrity of CNS neurons Nature Cell Biology, 6, 595-608.

18.  Gros-Louis, F., Larivière, R., Gowing, G., Laurent, S., Camu, W., Bouchard, J.-P., Meininger, V., Rouleau, G.A. and Julien, J.-P. (2004) A frameshift deletion in peripherin gene associated with amyotrophic lateral sclerosis. J. Biol. Chem., 279, 45951-45956.

19.  Kriz J., Beaulieu J.M., Julien J.-P. and Krnjević, K. (2005)  Upregulation of peripherin is associated with alterations in synaptic plasticity in CA1 and CA3 regions of hippocampus. Neurobiol. Dis., 18:409-420.

20.  Dubois M, Lalonde R, Julien JP, Strazielle C (2005) Mice with the deleted neurofilament of low-molecular-weight (Nefl) gene: 1. Effects on regional brain metabolism. J Neurosci Res, 80(6):741-50.

21.  Dubois M., Strazielle, C., Julien, J.-P. and Lalonde, R. (2005) Mice with the deleted neurofilament of low molecular weight (Nefl) gene: 2. Effects on motor functions and spatial orientation. J. Neurosci. Res. 80(6):751-8.

22.  Millecamps S, Gros-Louis F, Rouleau G and Julien J.-P. (2005) Alsin is partially associated with centrosome in human cells. BBA Mol. Cell Res. 1745; 84-100.

23.  Jung, C., Lee, S., ortiz, D. Zhu, Q., Julien, J.P. and Shea, T. (2005) The high and middle molecular weight neurofilament subunits regulate the association of neurofilaments with kinesin: Inhibition by phosphorylation of the high molecular weight subunit. Molec. Brain Res., 141: 151-155.

24.  Veglianese P., Lo Coco D., Bao Cutrona M., Magnoni R., Pennacchini D., Pozzi B., Gowing G, Julien J.P., Tortarolo M., Bendotti C. (2006) Activation of p38MAPK cascade is associated with the upregulation of TNF alpha receptors in the spinal motor neurons of mice models of familial ALS. Molec. Cell. Neurosci., 31:218-231.

25.  Gowing G., Vallières, L. and Julien, J.-P. (2006) A mouse model for ablation of proliferating microglia in acute CNS injuries. GLIA 53:331-337.

26.  Urushitani, M, Sik A, Sakurai T, Nukina N, Takahashi, R. and Julien, J.-P. (2006) Chromogranin-mediated Secretion of mutant Superoxide Dismutase proteins linked to ALS. Nature Neuroscience 9: 108-118.  

27.  Simard, A, Soulet D, *Gowing, G., Julien, J.-P. and Rivest, S. (2006) Bone marrow-derived microglia play a critical role to restrict senile plaque formation in Alzheimer's disease. Neuron, 49: 489-502.

28.  Sasaki T, Gotow T, Shiozaki M, Sakaue F, Saito T, Julien JP, Uchiyama Y, Hisanaga SI (2006) Aggregate formation and phosphorylation of Neurofilament-L Pro22 Charcot-Marie-Tooth disease mutants. Human Molec. Genet. 15: 943-952.

29.  Julien, J.-P and Kriz, J. (2006) Transgenic mouse models of motor neuron disease. BBA Molecular Basis of Disease. 1762:1013-1024.

30.  Millecamps, S., Robertson, J., Lariviere, R., Mallet, J. and Julien, J.-P. (2006) Defective axonal transport of neurofilament proteins in neurons overexpressing peripherin. J. Neurochem. 98:926-938.

31.  Carmen J, Gowing G, Julien J.-P., and Kerr D. (2006) Altered Immune Response to CNS Viral Infection in Mice with a Conditional Knock-Down of Macrophage-Lineage Cells. Glia, 54:71-80.

32.  Yuan, A., Rao, M.V., Sasaki, T., Chen, Y., Kumar, A., Veeranna, Liem, R.K.H., Eyer, J., Peterson, A.C., Julien, J.-P. and Nixon, R.A. (2006) Alpha-internexin is structurally and functionally associated with the neurofilament triplet proteins in the mature CNS. J. Neurosci., 26:10006-10019.  

33.  Gowing, G., Dequen, Soucy G. and Julien, J.-P. (2006) Absence of TNF-alpha does not affect motor neuron disease caused by SOD1 mutations. J. Neurosci., 26:11397-11402.

34.  Julien, J.-P. (2006) Mouse Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Drug Discovery Today: Disease Models, 4;331-339.  

35.  Haenggeli, C, Julien J.-P, Mosley, RL, Perez N, Dhar, A, Gendelman, HE and Rothstein, JD. (2007) Therapeutic immunization with a glatiramer acetate derivative does not alter survival in G93A and G37R SOD1 mouse models of familial ALS. Neurobiol Dis. 26;146-152.

36.  Abou Ezzi, S., Urushitani, M. and Julien, J.-P. (2007)  Wild-type superoxide dismutase acquires binding and toxic properties of ALS-linked mutant forms through oxidation. J. Neurochem., 102: 170-178.   

37.  Urushitani, M., Abou Ezzi S. and Julien, J.-P. (2007) Therapeutic effects of immunization with mutant superoxide dismutase in mice models of amyotrophic lateral sclerosis. Proc.Natl. Acad. Sci , 104:2495-2500.

38.  Barry D.M., Millecamps, S., Julien, J.-P. and Garcia, M (2007) New movements in neurofilament transport, turnover and disease association. Exp. Cell Res. 313:2110-2120.

39.  S. Millecamps and Julien. J.-P (2007) Dysfonctions du transport axonal dans les maladies neurodégénératives. Médecine sciences. 24:65-71.

40.  Millecamps, S., Gowing, G., Corti, O., Mallet, J.P and Julien, J.-P (2007) Conditional NF-L transgene expression in mice for in vivo analysis of turnover and transport rate of neurofilaments. J. Neurosci, 27: 4947-4956.

41.  Julien, J.-P. (2007) ALS: astrocytes move in as deadly neighbors. Nat. Neurosci., 10:535-537.

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43.  Jinbin Zhai, Hong Lin, Jean-Pierre Julien and William W. Schlaepfer (2007) Disruption of neurofilament network with aggregation of light neurofilament protein: A common pathway leading to motor neuron degeneration due to Charcot-Marie-Tooth disease-linked mutations in NFL and HSPB1. Human Mol. Genet, 16: 3103-3116.

44.  Barclay, M., Noakes, P.G., Ryan, A.F., Julien, J.-P. and Housley, G.D. (2007) Neuronal Expression of Peripherin, a Type III Intermediate Filament Protein, in the Mouse Hindbrain. Histochemistry and Cell Biology, 128; 541-550.

45.  Eriksson, KS, Zhang S., Lin L., Lariviere RC.,  Julien JP and Mignot  E (2008) The type III neurofilament peripherin is expressed in the tuberomamm illary neurons of the mouse. BMC Neuroscience 9:26 doi:10.1186/1471-2202-9-6.

46.  Urushitani M., Abou Ezzi S., Matsuo A., Tooyama I. and Julien J-P. (2008) The endoplasmic reticulum-Golgi pathway is a target for translocation and aggregation of mutant superoxide dismutase linked to ALS. FASEB J, 22: 2476-2487. 

47.  Gros-Louis,F., Kriz, J., Kabashi, E., McDearmid, J., Millecamps, S., Urushitani, M., Lin,L,., Dion, P. Zhu, Q., Drapeau, P., Julien, J.P and Rouleau, G.A.. (2008) Als2 mRNA splicing variants detected in KO mice rescue severe motor dysfunction phenotype in Als2 knock down zebrafish. Hum. Mol. Genet, 17(17):2691-702.  

48.  Dequen, F. Bomont, P., Gowing, G., Cleveland, D.W. and Julien, J.-P. (2008) Modest loss of peripheral axons, muscle atrophy and formation of brain inclusions in mice with targeted deletion of gigaxonin exon 1. J Neurochem. 107:253-254.  

49.  Barrette B., Hébert M.A., Filali M., Vallières N., Gowing G., Julien J.-P. and Lacroix  S. (2008) Requirement of Myeloid Cells for Axon Regeneration. J. Neurosci. 289363-76.

50.  Gowing G, Philips T, Audet JN, Robberecht W and Julien JP. (2008) Ablation of proliferating microglia does not affect motor neuron degeneration in ALS caused by SOD1 mutations. J Neurosci., 28, 10234-10244. 

51.   Perrot, R. and Julien, J.P. (2009) Real-time imaging reveals defects of fast axonal transport induced by disorganization of intermediate filaments. FASEB J in press.

52.  Gros-Louis, F., Gowing, G and Julien, J.P. (2009) Development of immunization approaches for ALS. Future Neurology, in press.

53.  Gros-Louis F., Andersen P.M., Dupre N, Urushitani M, Dion P., Souchon F., D’Amour M., Camu W., Meininger V. , Bouchard J.-P., Rouleau G.A. and Julien J.-P. (2009) Chromogranin B variants as risk factor and modifier of disease onset for amyotrophic lateral sclerosis. PNAS, in revision.

54.  Gros-Louis, F., Larivière R. and Julien, J.-P (2009) Intracerebroventricular infusion of monoclonal antibody or its derived Fab fragment against misfolded forms of SOD1 mutant delays mortality in a mouse model of ALS. Submitted.

55.  Gowing G., Lalancette-Hébert M., Audet J-N., Dequen F. and Julien J.-P. (2009)  Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) exacerbates ALS disease in a mouse model through altered responses of microglia expressing mutant superoxide dismutase. Submitted.